Наиболее частыми и клинически значимыми НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан®, являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Ниже описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан® - в качестве монотерагши и в комбинации с гемцитабином - по всем возможным показаниям. Для оценки частоты возникновения НЛР препарата в настоящей инструкции используются следующие термины: очень часто (?1/10), часто (<1/10 - (?1/100), нечасто (<1/100 - (?1/1000), редко (<1/1000 - (?1/10000), очень редко (<1 /10000).
Рак молочной железы (монотерапия препаратом Абраксан®)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит.
Нечасто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, ассоциированные с применением катетера, грибковые инфекции, опоясывающий лишай, инфекционные осложнения в месте инъекции, сепсис2, нейтропенический сепсис2.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто: метастатические боли, некроз опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения.
Часто: фебрильная нейтропения.
Редко: панцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: реакции гиперчувствительности.
Редко: тяжелые реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия.
Часто: обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.
Нечасто: гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбумиемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Нарушения психики
Часто: бессонница, депрессия, тревожность.
Нечасто: беспокойство.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия.
Часто: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость.
Нечасто: полинейропатия, арефлексия, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейрогенная боль, тремор.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: повышенное слезоотделение, помутнение зрения, синдром "сухого глаза", сухой кератоконъюнктивит, мадароз.
Нечасто: раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения визуального восприятия, зуд в глазах, кератит.
Редко: кистозный макулярный отек2.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: вертиго.
Нечасто: боль в ушах, шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца
Часто: тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия.
Редко: брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада2.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: гиперемия, "приливы" крови, повышение артериального давления (АД), лимфатические отеки.
Нечасто: снижение АД; "холодные" конечности, ортостатическая гипотензия.
Редко: тромбозы.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: интерстициальный пневмонит3, одышка, носовое кровотечение, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея.
Нечасто: кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание, тромбоэмболия/эмболия легочной артерии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит.
Часто: боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипостезия слизистой оболочки полости рта.
Нечасто: дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в деснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту, ректальное кровотечение.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гепатомегалия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция, кожная сыпь.
Часто: повреждения ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), онихолизис (отслоение ногтей), гиперпигментация кожи, изменения ногтей.
Нечасто: болезненность ногтевого ложа, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макулопапулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, повреждения кожных покровов, отек лица.
Очень редко: Синдром Стивенса-Джонсона2, токсический эпидермальный некролиз2.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: артралгия, миалгия.
Часто: боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, судороги в мышцах, боль в дистальных отделах конечностей.
Нечасто: боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: дизурия, поллакиурия, гематурия, ноктурия, полиурия, недержание мочи.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: боль в молочной железе.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: усталость, астения, повышение температуры.
Часто: периферические отеки, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, сонливость, гипертермия.
Нечасто: чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость, реакции в месте инъекции.
Редко: экстравазация.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: снижение массы тела, повышение активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ), снижение количества эритроцитов, снижение гематокрита, повышение температуры тела.
Нечасто: повышение АД, увеличение массы тела, гипербилирубинемия; повышение концентрации креатинина в крови, гипергликемия, гиперфосфатемия, гипокалиемия, увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
Травмы, интоксикация и осложнения манипуляций
Нечасто: ушибы.
Редко: анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит.
MedDRA = словарь медицинских терминов для регуляторной деятельности. SMQ = стандартизованный запрос no MedDRA; -(группировка нескольких предпочтительных терминов MedDRA для определения общей медицинской концепции).
1 - частота реакций гиперчувствительности определена на основании одного определенно связанного с препаратом Абраксан® случая в популяции 789 пациентов.
2 - согласно пострегистрационному отчету по препарату Абраксан®.
3- частота пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Абраксан®, который назначат в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям с использованием SMQ - группированного термина "Интерстициальное заболевание легкого" (см. раздел "Особые указания").
Аденокарцинома поджелудочной железы (препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: сепсис, пневмония, кандидоз полости рта.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Часто: панцитопения.
Нечасто: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.
Нарушения психики
Очень часто: бессонница, депрессия.
Часто: тревожность.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: периферическая нейропатия1, дисгевзия, головная боль, головокружение.
Нечасто: паралич лицевого нерва.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: повышенное слезоотделение.
Нечасто: кистоидный отек желтого пятна.
Нарушения со стороны сердца
Часто: застойная сердечная недостаточность, тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: снижение и повышение АД.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель.
Часто: пневмонит2, заложенность носа.
Нечасто: сухость в горле, сухость слизистой оболочки полости носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области.
Часто: стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: холангит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция, кожная сыпь.
Часто: зуд, сухость кожи, заболевания ногтей, гиперемия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: боль в конечностях, артралгия, миалгия.
Часто: мышечная слабость, боль в костях.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: острая почечная недостаточность.
Нечасто: гемолитико-уремический синдром.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: усталость, периферические отеки, повышение температуры тела, астения, озноб.
Часто: реакции в месте введения препарата.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: снижение массы тела, повышение активности АЛТ.
Часто: повышение активности ACT, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина в крови.
MedDRA = словарь медицинских терминов для регуляторной деятельности. SMQ = стандартизованный запрос по MedDRA (группировка нескольких предпочтительных терминов MedDRA для определения общей медицинской концепции).
1- частота периферической нейропатии рассчитана с использованием SMQ (объединенный термин).
2- частота пневмонита рассчитана с использованием SMQ - объединенного термина "Интерстициальное заболевание легкого".
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
В Таблице 4 представлены сведения о частоте и степени тяжести изменений показателей гематологических тестов у пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином или один гемцитабин.
Таблица 4. Патологические изменения показателей гематологических тестов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы
| Препарат Абраксан® (125 мг/м2)/Гемцитабин | Гемцитабин |
1-4 степень (%) | 3-4 степень (%) | 1-4 степень (%) | 3-4 степень (%) |
Анемияa,b | 97 | 13 | 96 | 12 |
Нейтропенияa,b | 73 | 38 | 58 | 27 |
Тромбоцитопенияb,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
а - оценивали данные 405 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан®/гемцитабин.
b - оценивали данные 388 пациентов на фоне лечения гемцитабином.
с- оцениват данные 404 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан®/гемцитабин.
Периферическая нейропатия
У пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином, медиана времени до развития первого эпизода периферической нейропатии 3 степени составляла 140 дней. Медиана времени до уменьшения симптомов периферической нейропатии, по крайней мере, на 1 степень составляла 21 день, а медиана времени уменьшения симптомов периферической нейропатии 3 степени до 0 или 1 степени - 29 дней. Из пациентов, у которых лечение было прервано вследствие развития периферической нейропатии, 44% (31 из 70 пациентов) смогли возобновить лечение препаратом Абраксан® в сниженной дозе. Случаи периферической нейропатии 4 степени у пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином, не регистрировали.
Сепсис
Диагноз сепсиса был установлен у 5% пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином в ходе соответствующего исследования, вне зависимости от наличия у них ней гропении. Значимыми факторами риска являлись осложнения рака поджелудочной железы, особенно обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента. При повышении у пациента температуры тела до фебрильных значений (вне зависимости от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении необходимо отложить введение препарата Абраксан® и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов ? 1500 клеток/мм3, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пневмонит
Диагноз пневмонита регистрировали у 4% пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонита, отмечавшегося у пациентов, получавших препарат Абраксан® в комбинации с гемцитабином, 2 случая имели летальный исход. Необходим тщательный мониторинг пациентов для выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии симптомов и диагностировании пневмонита необходимо прекратить лечение препаратом Абраксан® и гемцитабином без возможности его последующего возобновления и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пострегистрационный опыт применения
В ходе пострегистрационного изучения препарата Абраксан® были описаны случаи паралича черепно-мозговых нервов, пареза голосовых связок и редкие случаи тяжёлых реакций гиперчувствительности.
Были также зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистоидного отека желтого пятна сетчатки на фоне терапии препаратом Абраксан®. Необходимо отменить препарат Абраксан® при постановке диагноза кистоидного отека желтого пятна сетчатки.
Отмечены случаи развития синдрома лизиса опухоли во время лечения препаратом Абраксан®.
У некоторых пациентов, получавших предварительно капецитабин, отмечены случаи ладонно-подошвенной эритродистезии. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно при клиническом применении препарата, их истинную частоту и причинно-следственную взаимосвязь определить невозможно.